민감도 분석과 추가 분석에 대한 이해

민감도 분석과 추가 분석에 대한 이해

1. Sensitivity Analysis (민감도 분석)

ICH E9(R1) Estimand Framework에 정의된 민감도 분석은 '동일한 Estimand (Treatment, Population, Variable, ICE stategy, Summary measure의 변화 없는 estimand)' 에 대해 통계적 방법론의 가정을 다르게 하여 강건성(robustness) 을 평가하는 것이 목적입니다. 

예시:

• 결측값 대체 방법: 임상시험에서 누락된 데이터가 결과에 미치는 영향을 평가하기 위해 다양한 통계적 방법 (예: LOCF(Last Observation Carried Forward), 다중 대체법 등)을 적용하여 분석한 후 결과 비교. 
• 추가로 티핑포인트 분석 (tipping point analysis)도 민감도 분석으로 진행할 수 있음. 티핑 포인트 분석이란, 주요 Estimand에 대한 결측값이 MAR(Missing at Random) 가정하에 대체되었다면, MNAR(Missing Not at Random) 가정에서 결측값 대체 시 분석 결과에 미치는 영향을 평가해 보기 위한 분석.
• 주 분석의 분석 모델의 통계적 가정: 선형 회귀 분석 vs. 비 모수적 접근법, Unstratified Cox regression vs. stratified Cox regression

해석:

1. 결과가 견고한 경우:
   민감도 분석에서 주요 분석 결과와 일치하는 결과가 나온다면, 주요 분석의 신뢰도가 높음을 나타냅니다.
2. 결과가 민감한 경우:
   민감도 분석 결과가 주요 분석 결과와 다르다면, 추정 대상 및 가정을 재검토하거나, 불확실성을 명확히 보고해야 합니다.

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참고. Tipping Point Analysis란?

Tipping Point Analysis는 특정 변수(특히 누락 데이터에 대한 가정)를 점진적으로 조정하여 결과(예: 치료 효과, 통계적 유의성)가 바뀌는 지점(shift)을 식별하는 기법입니다.
이 접근법은 다음과 같은 질문에 답하는 데 유용합니다:

• 특정 가정하에서 결과가 얼마나 견고한가?
• 데이터 처리 방식이 결과를 뒤집는 시점은 언제인가?

Tipping Point Analysis의 목적

1. 결과의 견고성 평가:
   누락 데이터가 분석 결과에 미치는 영향을 정량적으로 이해하고, 결론이 특정 가정에 얼마나 의존하는지 평가합니다.
2. 가정의 민감성 탐색:
   가정이 극단적으로 변해도 결과가 유지되는지(또는 변하는지) 확인합니다.
3. 규제 제출 자료 보완:
   민감도 분석의 일환으로 결과를 뒷받침하는 증거를 규제 당국에 제공합니다.

Tipping Point Analysis의 원리

이 분석은 누락 데이터의 대체된 결과 값(imputed value) 또는 치료 그룹 간 차이의 크기를 변경하면서 결과가 어떻게 변하는지 관찰합니다.
주요 과정은 다음과 같습니다:

1. 누락 데이터 가정 설정:
   예를 들어, 누락된 데이터가 특정 그룹에 유리하거나 불리하게 작용할 수 있다는 가정을 설정합니다.
2. 가정 체계적 변경:
   각 누락 데이터 포인트에 대해 가정을 점진적으로 변경하여 결과에 미치는 영향을 평가합니다.
3. 임계점 식별:
   분석 결과가 통계적으로 유의미하지 않게 되는(또는 결과가 반전되는) 지점을 찾습니다.

Tipping Point Analysis의 적용 예

• 누락 데이터의 처리]
• 상황: 치료 효과를 평가하는 임상시험에서 환자 일부가 중도 탈락하여 데이터가 누락됨.
• 방법:
  • 누락된 데이터에 대해 최적(최소 효과) 또는 최악(최대 효과)의 가정을 적용.
  • 누락 데이터가 치료군과 대조군에서 각각 다른 가치를 가질 경우, 이 값을 체계적으로 조정.
• 임상시험의 유의성 평가]
• 상황: 치료군과 대조군 간의 평균 차이가 0.05 유의 수준에서 유의미한 경우.
• 방법:
  • 누락 데이터가 한 그룹에 유리한 방향으로 작용하도록 조정.
  • 결과의 p-value가 0.05를 초과하는 tipping point를 탐색.

Tipping Point Analysis의 장점

1. 직관적인 결과 해석:
   결과 변화가 발생하는 임계점을 명확히 보여줌으로써 누락 데이터의 영향을 쉽게 이해할 수 있습니다.
2. 투명성 증대:
   누락 데이터에 대한 가정을 명확히 문서화하고, 다양한 시나리오에 대한 결과를 제공하여 데이터의 해석 가능성을 높입니다.
3. 임상적 의사결정 지원:
   분석 결과를 바탕으로 결론이 얼마나 신뢰할 수 있는지 판단하여 치료 결정에 기여합니다.

 Tipping Point Analysis의 한계

1. 주관적 가정 의존성:
   누락 데이터에 대해 설정하는 가정이 결과에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 가정의 선택은 임상시험 설계자에게 달려 있습니다.
2. 복잡성 증가:
   데이터가 많고 가정이 복잡할수록 분석 과정이 복잡해지고, 결과 해석이 어려울 수 있습니다.
3. 실제 데이터 반영 한계:
   극단적인 시나리오를 설정하면 현실적으로 관찰될 가능성이 낮은 가정이 포함될 수 있습니다.

Tipping Point Analysis와 ICH E9(R1)

ICH E9(R1) Addendum에서는 추정 대상(estimand)과 관련된 다양한 민감도 분석 방법을 권장하며, Tipping Point Analysis는 이와 관련하여 유용한 도구입니다.

• Estimand와의 연계:
  추정 대상이 명확히 정의되면, Tipping Point Analysis를 통해 추정 대상에 대한 가정의 신뢰성을 평가할 수 있습니다.
• 투명성:
  분석 방법과 결과를 명확히 보고함으로써 규제 당국 및 이해 관계자와의 의사소통을 촉진합니다.

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2. Supplementary Analysis (추가 분석)

민감도 분석과 달리, '다른 Estimand'를 대상으로 각 임상시험별로 달라질 수 있으나,  다른 시각이나 방법론적 접근을 통해 추가적인 통찰을 제공하는 데 중점을 둡니다.

예시:

• 주요 분석 집단: 주요 분석에 사용한 집단과 다른 집단으로 분석하여 결과 비교. 예를 들어,  주 분석에서 "ITT(Intention-Io-Ireat)"를 기반으로 한 경우, 추가 분석에서는 "PPS(per-protocol Set)"를 기준으로 분석.
• ICE 처리 전략: 주요 분석에서 정의한 ICE 처리 전략과 다른 전략을 사용하여 분석한 결과를 비교. 예를 들어, Treatment Policy Strategy 기반으로 ICE를 처리했다면, 추가 분석에서는 Hypothetical Strategy를 사용하여 분석. 

 

3. 민감도 분석과 추가 분석의 차이점

	민감도 분석(Sensitivity Analysis)	추가 분석(Supplementary Analysis)
목적	주요 분석의 견고성 및 신뢰성 평가	다른 추정대상 또는 관점을 탐구
기반 추정대상	동일한 추정대상	다른 추정대상 가능
우선순위	주요 분석 결과를 지원하거나 보완	주요 분석 결과의 보완 및 추가적 관점 제공