ICH E9(R1) 가이드라인 Estimand Framework 에 대한 이해

ICH E9(R1): Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials

ICH E9(R1) 가이드라인은 임상 시험 설계와 결과 해석에 있어서 Estimand의 개념을 명확히 하고, 이를 통해 시험 결과의 해석을 표준화하며 임상적 의사결정을 지원하기 위해 개발되었습니다. 이 가이드라인은 Estimand Framework와 민감도 분석(Sensitivity Analysis)의 역할을 강조합니다.

1. Estimand의 정의 및 목적

Estimand는 임상시험의 목적에 공표된 임상적 질문을 잘 반영하는 "약의 효과"에 대한 기술을 의미합니다. 
이는 시험 결과를 명확히 해석할 수 있도록 설계 단계에서부터 연구의 목적과 맥락을 구체적으로 정의하도록 요구합니다.

Estimand 구성 요소

Estimand는 다음 5가지 필수 구성 요소를 포함합니다:

1. Treatment (치료): 비교 대상 치료(예: 실험약과 대조약).
2. Population (대상 집단): 연구에서 고려할 환자 집단(예: FAS, PPS, 특정 질환 환자).
3. Variable (변수): 평가할 임상 결과로 1차 평가 변수(예: 효능, 안전성).
4. Intercurrent Events (병발성 사례): 평가(임상시험이 입증하고자 하는)에 영향을 미칠 수 있는 임상시험 의약품 투여 후 발생하는 사건들(예: 치료 중단, 구제 약물 투여). 
5. Population-level Summary (인구 수준 요약): 변수에 대한 측정값을 요약하는 방법, 즉 1차 평가 변수에 대한 통계치(예: 평균 차이, 비율).

적용 사례

> 예시 1: 항암제 임상 시험

• Estimand 정의:
  • Treatment (치료) : 실험 약물 vs 대조 약물.
  • Variable (변수) : 12개월 무진행 생존율.
  • Intercurrent Events (병발성 사례) :  구제 약물 투여(예: 다른 약물 사용).
  • ICE 전략 : Composite Variable Strategy.

> 예시 2: 당뇨병 약물 시험

• Estimand 정의:
  • Treatment (치료) :  약물 A vs 약물 B.
  • Variable (변수) :  HbA1c 변화.
  • Intercurrent Events (병발성 사례) :   치료 중단.
  • ICE 전략 :  Treatment Policy Strategy.

 

2. Estimand Framework의 필요성

전통적인 임상 시험 해석에서는 분석이 설계 의도와 일치하지 않을 수 있었습니다. Estimand Framework는 이를 해결하기 위해 각 임상 질문과 분석의 일관성을 보장합니다.

• 명확성: 시험 설계 및 결과 해석에서 모호함 제거.
• 비교 가능성: 다른 연구나 시험 간 결과 비교를 용이하게 함.
• 의사결정 지원: 임상적 관련성을 중심으로 결과 해석.

 

3. Intercurrent Events (ICE)를 다루기 위한 전략

임상시험 마다 ICE를 어떻게 처리하느냐에 따라 임상 시험 결과에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다.
Estimand Framework는 ICE를 처리하기 위해 다음과 같은 전략을 제안합니다. 

1. Treatment Policy Strategy (치료 정책 전략):
   • ICE 발생 여부와 관계없이 모든 데이터를 분석에 포함하는 전략으로 IIT (Intent-To-Treament)와 동일한 맥락. 일반적으로 많이 사용되는 전략.
   • 통계적 처리 방법: ICE발생과 관련 없이 측정된 변수(임상시험에서 관심 있는)의 값을 그대로 사용. 
   • 주의 사항: 1차 평가 변수 분석으로 자주 사용되는 MMRM(Mixed models for repeated measures) 통계 분석 방법은 Treatment Policy Strategy와 상충하는 부분이 있으므로 주의 필요함. MMRM 은 'ICE 후 연구 중단'과 '단순 missing data'를 구분하지 않고 비슷한 공변량을 갖고 있는 환자의 값으로 결측값 대체하는 통계적 분석 방법임 (즉, ICE 에 대한 고려 없이 결측값 대체). 즉 'ICE로 인한 연구 중단'으로 인한 결측값의 경우, MMRM은 'ICE가 없으면서 연구 중단되지 않은 환자로부터 측정된 치료 효과 값'을 이용하여 결측을 추정하게 된다는 점에서 Treatment Policy Strategy와 상충함.  ICE 이후 연구 중단으로 인한 결측값 대체를 진행하고자 한다면 Treatment Policy Strategy와 상충하지 않기 위해서 Referenced based imputation, RDO(retrieved dropout) based imputation 과 같이 ICE 후 약의 효과를 고려한 결측 처리가 필요.
   • 결론적으로 임상 시험 설계 시, 1차 평가 변수의 평가 분석 방법과 ICE 처리 전략을 함께 고려하여야 함. 
2. Hypothetical Strategy (가설적 전략):
   • ICE는 치료 효과를 추정하는데 confounding factor로 간주하기 때문에, ICE가 발생하지 않았다는 가정 하에 변수의 값을 계산. 일반적으로 많이 사용되는 전략.
   • 통계적 처리 방법:  ICE 이후 측정된 변수를 결측 처리하여 ICE가 없었다면 약물이 어떻게 작용했을지 추정. 즉 ICE 발생하지 않는 다른 환자의 값으로 대체. 예를 들어, MCMC(Markov Chain Monte Carlo), Jump to reference 방법을 통해 대체. 
3. Composite Variable Strategy (복합 변수 전략):
   • ICE 를 결과 변수(임상시험에서 관심있는)의 일부로 포함하여 치료 효과에 대한 모든 정보를 제공한다고 가정하는 전략. 
   • 통계적 처리 방법: ICE 이후의 데이터를 모두 포함하고, 발생한 ICE를 하나의 복합 변수로 처리. 예를 들어 특정 임상시험의 ICE를 '구제 약물 복용'으로 정의하였다면, composite estimand는 '구제 약물을 복용하지 않은 환자 중 ~의 비율'이 될 수 있음.  
4. While on Treatment Strategy (치료 중 전략):
   • ICE 발생하기 이전까지의 측정된 변수가 치료 효과에 관한 모든 정보를 제공한다는 가정.
   • 통계적 처리 방법: ICE 이후 측정된 변수를 결측 처리하나, Hypothetical Strategy와 달리 그 이후의 값을 추정하지 않음. Composite Variable Strategy와 유사하게 ICE 발생 이전의 시간으로 치료 효과 시간을 제한 한다는 점에서 변수의 정의에 영향을 미침. 
5. Principal stratum strategies (주요 층 전략): 
   • ICE는 치료 효과를 추정하는데 confounding factor 혹은 ICE 이후의 데이터 수집이 불가/의미 없는 것으로 가정. 주로 ICE가 발생하지 않을 만한 하위 집단(subgroup) 혹은 타겟 모집단(target population)을 '주요 층'으로 간주. 
   • 통계적 처리 방법: ICE가 발생한 집단과 발생하지 않은 집단을 구분하여 분석. 

 

결론

ICH E9(R1)은 임상 시험 설계에서 Estimand Framework를 도입함으로써 연구 목표와 분석의 일관성을 유지하고, 시험 결과의 해석력을 강화합니다. Estimand 개념은 임상시험 설계의 초기 단계에서부터 정의되어야 하며, FDA, EMA에서 필수적으로 요구하는 기본 개념입니다.